Prove emergenti di compressione del nervo occipitale nel dolore nonmittente alla testa e al collo

Mancanza di prove di un’eziologia centrale del dolore nella cefalea

L’eziologia del dolore nella cefalea cronica, compresi UHNP, CM e CTTH, non è ancora chiara. Mentre l’attività nocicettiva delle meningi e del sistema trigeminovascolare è ben stabilita, gli attivatori sottostanti di questi nocicettori non sono chiari. L’eziologia del dolore al collo è altrettanto sconosciuta. Alcuni autori hanno attribuito la comparsa comune del dolore cervicale alla convergenza di afferenze sensoriali dalla regione cervicale superiore con le afferenze trigeminali nel complesso trigemino cervicale; questa teoria, tuttavia, rimane indimostrata. L’assenza di anomalie di imaging delle strutture ossee e neurali cervicali che rientrano nella risoluzione spaziale della risonanza magnetica clinica attuale ha ulteriormente sostenuto il concetto che i processi centrali che coinvolgono le afferenze cervicali superiori insieme ai nocicettori trigeminali sono la causa del dolore al collo nella cefalea. Così, la maggior parte della ricerca sulla causa del dolore da cefalea è stata diretta ai processi intracranici, come la sensibilizzazione centrale e l’attivazione delle vie del tronco encefalico, e il ruolo di questi processi centrali nell’emicrania è di conseguenza diventato generalmente accettato e considerato come convalidato, anche quando le conclusioni della ricerca non erano necessariamente coerenti con un processo causale, esclusivamente centrale. Per esempio, alcuni risultati nell’emicrania che sono stati interpretati come suggestivi di causalità centrale, come l’attività funzionale alterata nella corteccia cingolata anteriore, corteccia prefrontale, talamo e corteccia somatosensoriale, sono stati riportati anche in altre condizioni di dolore cronico, come la fibromialgia. Tali risultati possono quindi riflettere alterazioni di elaborazione del dolore che sono comuni a molte condizioni di dolore cronico, piuttosto che indicare fenomeni unici per l’emicrania.

L’anatomia e la fisiopatologia delle fonti extracraniche nel dolore

Data l’assenza di chiare prove di un processo centrale che causa UNHP, è notevole che diversi risultati importanti negli ultimi dieci anni hanno sollevato la possibilità che i meccanismi extracranici possono svolgere un ruolo importante nella generazione di mal di testa. Nel 2009, è stato riportato che i rami nervosi con entrambe le funzioni sensoriali (peripherin-positivi) e di dolore (CGRP- e TRPV1-positivi) emanavano dalla dura dei cuccioli di topo, attraversavano il calvario e risiedevano nel periostio . Nei topi adulti con calvari completamente calcificati, queste fibre meningee sono rimaste intatte all’interno delle linee di sutura e del periostio. Questo studio ha fornito la prima prova di una connessione anatomica diretta tra gli spazi intracranici ed extracranici e un possibile ruolo per una fonte extracranica di dolore nella cefalea. Quattro anni dopo, la pubblicazione del 2013 di studi anatomici su crani di ratto ha dimostrato che la fonte di questi nervi che attraversano il calvario erano i rami mascellari e mandibolari del nervo trigemino. Questi studi hanno anche fatto luce sull’implicazione funzionale di questa anatomia, dimostrando che la stimolazione dei muscoli pericranici ha portato al rilascio intracranico di CGRP. Gli autori hanno postulato che questa connessione tra i compartimenti extracranici e intracranici può spiegare come la stimolazione nociva dei tessuti pericranici può influenzare la nocicezione meningea e quindi il mal di testa. Nel 2014, gli stessi autori, utilizzando crani di ratti e umani, hanno dimostrato tramite l’applicazione di tracciante ai nervi trigeminali che rami di questi nervi escono anche dal cranio attraverso canali emissari e innervano non solo il periostio ma anche lo strato profondo dei muscoli temporali e superiori del collo. Infine, è stato recentemente riportato che le fibre nervose derivanti dai gangli della radice dorsale C2-3 attraversano i muscoli cervicali posteriori e, passando attraverso il cranio, innervano la dura della fossa posteriore. Gli autori hanno ipotizzato che l’origine delle cefalee occipitali è quindi probabilmente diversa da quella delle cefalee frontali, e che le cefalee occipitali hanno maggiori probabilità di essere associate ad anomalie cerebellari. Questi studi insieme dimostrano ampie interconnessioni tra gli spazi intracranici ed extracranici e stabiliscono percorsi anatomici e funzionali attraverso i quali un trigger extracranico nella testa o nel collo può provocare l’attivazione di nocicettori meningei intracranici, dando origine non solo al dolore alla testa, ma anche all’attivazione di processi centrali che possono causare sintomi simili all’emicrania, tra cui fotofobia e nausea.

Assente dagli studi di cui sopra era la prova di una patologia extracranica che potrebbe stimolare i percorsi nocicettivi descritti. Uno studio del 2016 ha fornito tale prova. Studi genetici del periostio occipitale in 18 individui con mal di testa cronici con dolore occipitale prominente hanno dimostrato un aumento significativo dell’espressione dei geni pro-infiammatori e una diminuzione dell’espressione dei geni che sopprimono l’infiammazione nel periostio occipitale. Gli autori hanno teorizzato che l’infiammazione dell’ambiente molecolare delle fibre del dolore nel periostio occipitale potrebbe attivare le fibre nocicettive trigeminali che raggiungono il periostio, una fisiopatologia che ora può essere estesa alle fibre delle radici nervose di derivazione cervicale superiore che viaggiano intracranicamente.

La presenza di fibre extracraniche derivanti da nocicettori meningei, e la dimostrazione della patologia extracranica sotto forma di infiammazione, può affrontare la questione del perché il trattamento centralmente diretto per l’emicrania sono così spesso inefficaci. Il trattamento farmacologico standard per CM o CTTH è stato tradizionalmente agenti ad azione centrale che riducono l’eccitabilità neuronale, come anti-convulsivanti e antidepressivi; tuttavia, l’adesione a tali regimi di trattamento è bassa, indicando bassa efficacia, almeno per alcuni pazienti. Allo stesso modo, gli interventi comportamentali come la terapia cognitivo-comportamentale, anche se altamente efficace per alcuni individui, spesso non forniscono un’adeguata e prolungata riduzione del mal di testa. Come risultato dell’inadeguata efficacia di questi trattamenti diretti a livello centrale, diversi trattamenti diretti alla porzione extracranica della testa e del collo sono stati sempre più incorporati nella pratica della medicina delle cefalee nell’ultimo decennio. Tali trattamenti includono blocchi del nervo occipitale, iniezioni di trigger point, iniezioni di tossina botulinica e, più recentemente, l’uso di anticorpi monoclonali che hanno come obiettivo il percorso del peptide legato al gene della calcitonina che agisce principalmente al di fuori della barriera emato-encefalica.

Il ruolo dei nervi occipitali nella cefalea

Un ulteriore intervento, meno utilizzato, diretto ai potenziali generatori di dolore extracranici è la decompressione chirurgica del nervo occipitale maggiore (GON) nel suo corso attraverso i muscoli cervicali posteriori. Questa procedura è stata inizialmente riportata nel 1992 in una procedura condotta su 50 pazienti in anestesia locale, impiegando la decompressione del GON dal muscolo trapezio sovrastante; in molti pazienti, la compressione è stata notata anche al muscolo semispinalis capitis. L’82% dei pazienti ha avuto un sollievo immediato o completo. A 14,5 mesi di follow-up, 28 pazienti (56%) hanno espresso un beneficio dall’intervento con meno o nessuna disabilità post-operatoria. Nessuno era peggiorato dopo l’intervento e non c’era morbilità operativa. Gli autori hanno indicato che la mancata decompressione al muscolo semispinalis capitis può essere stata la causa dei casi di recidiva del dolore. Uno studio del 1996, analogamente condotto in anestesia locale, ha riportato risultati simili in 18 pazienti. Nel 2004, sono stati pubblicati i risultati di uno studio più piccolo in dieci pazienti, con anestesia generale e una decompressione più completa dei nervi allo strato del muscolo obliquo inferiore. Ad un follow-up medio di 37 mesi, il punteggio medio del dolore sulla scala analogica visiva era diminuito dal punteggio medio preoperatorio di 70 ad un punteggio medio di 20. Sette dei 10 pazienti erano soddisfatti o molto soddisfatti dei risultati della procedura, e non c’erano complicazioni intraoperatorie. Questi primi studi erano limitati a causa della mancanza di gruppi di controllo e anche per la mancanza di classificazione del tipo di mal di testa, in quanto non sono state applicate diagnosi ICHD specifiche; tuttavia, la risposta al trattamento e la mancanza di effetti avversi era promettente.

Il meccanismo attraverso il quale la compressione ON può causare mal di testa può risiedere nella conseguente infiammazione che è stata osservata in studi sia animali che umani di compressione del nervo. Gli esperimenti nel modello di ratto hanno dimostrato l’infiammazione sia locale che remota dal sito di compressione del nervo periferico. Risultati simili di infiammazione locale dovuta alla compressione del nervo in soggetti umani sono stati dimostrati in uno studio del 2014. Gli autori hanno esaminato la patologia delle sezioni resecate del nervo cutaneo femorale laterale della coscia in sette soggetti con meralgia paresthetica che sono stati sottoposti a neurectomia per dolore cronico e invalidante. L’istologia dei nervi resecati ha mostrato ispessimento perineurale, demielinizzazione, degenerazione assonale e vari gradi di infiammazione endoneurale ed epinuerale. Collezioni di cellule infiammatorie di dimensioni lievi-moderate sono state osservate in cinque dei sette soggetti, e il grado di infiammazione era correlato al grado di lesione assonale. L’esame dello stesso nervo dai controlli autoptici non ha rivelato ispessimento perineurale, perdita assonale o infiammazione.

Studi dettagliati sui cadaveri hanno mostrato diverse aree candidate per la compressione degli ON lungo i loro percorsi attraverso i muscoli cervicali posteriori e la fascia. Il GON può essere compresso in una o più di molte posizioni: tra il muscolo semispinale e il muscolo obliquo inferiore; all’ingresso del muscolo semispinale capitato; all’uscita dal muscolo semispinale capitato; all’ingresso del muscolo trapezio; all’uscita dal trapezio; all’inserzione fasciale del trapezio sulla cresta occipitale; e dall’arteria occipitale nella posizione distale del nervo sopra la base del cranio. Il nervo occipitale minore (LON) può essere compresso dall’attacco fasciale del muscolo sternocleidomastoideo, da rami dell’arteria occipitale, e da bande fasciali. Al momento, non ci sono tecniche di imaging adeguate disponibili per l’immagine l’intera portata dei siti di compressione del minore e maggiore ONs; mentre segmenti del GON può essere visualizzato con gli ultrasuoni, così come i cambiamenti morfologici causati dalla compressione all’interno del muscolo semispinalis capitis, non è possibile visualizzare il nervo nella sua interezza per consentire la determinazione di tutti i siti di compressione.

Abbiamo recentemente riportato in Cephalalgia i risultati chirurgici di sette pazienti più di 3 anni dopo decompressione del nervo occipitale. Tutti i pazienti erano affetti da UHNP con presentazioni diverse; quattro rispondevano ai criteri per CM, uno per CTTH, uno per NDPH, e un paziente con dolore occipitale isolato e post-traumatico. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a decompressione completa dei LON e dei GON bilaterali in anestesia generale. Tre dei quattro pazienti con CM hanno sperimentato una parziale o completa eliminazione del dolore, e ciascuno dei soggetti con NDPH e dolore occipitale post-traumatico ha sperimentato l’eliminazione del dolore. In particolare, mentre la componente occipitale del dolore è stata eliminata in modo più affidabile dopo la chirurgia di decompressione del nervo, una riduzione del mal di testa frontale è stata sperimentata anche nei pazienti con emicrania cronica e NDPH. Non ci sono stati effetti avversi della chirurgia. La compressione con conseguenti cambiamenti morfologici dei nervi occipitali è stata osservata in tutti i pazienti, così come una vivace infiammazione perineurale.

La compressione del nervo occipitale come causa di UHNP

Ipotizziamo che l’intrappolamento anatomico dei GON e dei LON si verifica quando i nervi perforano le strutture muscolari del collo posteriore e gli attacchi fasciali sulla cresta occipitale. Mentre il posizionamento anatomico del nervo all’interno dei muscoli sembra essere embriologico, l’infiammazione successiva si sviluppa nel tempo a causa della compressione assonale così come l’ischemia dei vasi nervosi periferici, e forse intensificata da altri fattori come il trauma sotto forma di un colpo diretto o una pressione intensa all’occipite, o una lesione da stiramento dei nervi. Noi ipotizziamo inoltre che la combinazione di un’infiammazione progressiva con un’ulteriore compressione diretta del nervo da parte del tessuto infiammatorio che si accumula e lo spasmo del muscolo circostante porta a un dolore incessante nella zona suboccipitale del collo e dell’occipite, che può anche irradiarsi a distribuzioni più distali dei nervi occipitali al vertice o alle tempie. Possono anche svilupparsi sintomi co-morbidi tra cui allodinia e dolore occipitale e spasmo doloroso nei muscoli cervicali e trapezio. Le attività fisiche che impegnano il trapezio e altri muscoli cervicali, comprese azioni come la flessione cervicale o la rotazione della testa, possono aggravare il dolore. Noi ipotizziamo che i segnali di dolore che hanno origine extracranica possono diffondersi a livello intracranico attraverso rami dei nervi trigemini che hanno attraversato il calvario e ora risiedono nel periostio infiammato, nonché attraverso fibre nervose cervicali superiori che passano a livello intracranico. Questo può a sua volta portare all’attivazione di nocicettori meningei intracranici che possono precipitare la radiazione frontale del dolore, nelle tempie nel contesto della compressione del nervo occipitale minore, e nel vertice, nella fronte e nella posizione retro-orbitale per la compressione del nervo occipitale maggiore; tale attivazione nocicettiva può anche essere responsabile dei sintomi emicranici co-morbidi di fotofobia e nausea che possono verificarsi.

Abbiamo ipotizzato che mentre gli agenti triptani possono essere efficaci per le esacerbazioni acute del dolore frontale, mediato dal trigemino, il dolore incessante nel collo e nell’occipite spesso non risponde a tali interventi acuti; né l’UHNP generalmente risponde bene agli agenti stabilizzanti della membrana diretti a livello centrale, come gli anticonvulsivanti. I trattamenti periferici come le iniezioni di steroidi nell’occipite sotto forma di iniezioni di trigger point o di blocchi del nervo occipitale, così come la tossina botulinica e gli anticorpi monoclonali diretti al CGRP, possono fornire un beneficio temporaneo per la UHNP causata dalla compressione del nervo occipitale. La decompressione chirurgica dei nervi occipitali può fornire un sollievo più duraturo del dolore.

È importante notare che nessuno dei principi proposti in questa ipotesi è in conflitto con la ricerca precedentemente riportata e basata sull’evidenza nella fisiopatologia della cefalea. Infatti, l’ipotesi delineata si allinea con molti risultati precedentemente riportati. Il graduale sviluppo dell’infiammazione e il progressivo peggioramento della compressione dei nervi occipitali è coerente con il concetto di “trasformazione” dell’emicrania episodica in emicrania cronica e può essere la causa dell’emicrania cronica soprattutto in quel 34% circa di pazienti con CM per i quali non si verifica la reversione della CM in EM. La maggiore probabilità di allodinia e la frequenza molto alta di cefalea in tali pazienti è anche coerente con il concetto di compressione ON, con l’avvertenza che l’allodinia riportato è generalmente occipitale e non nelle distribuzioni trigeminali, e quindi non può essere rilevata in modo affidabile dalla Checklist Allodynia Symptom, che è pesato più pesantemente verso i sintomi del trigemino distribuzione. E ‘anche da notare che l’unica classe di agenti farmacologici che è stato trovato per avere un effetto protettivo nella ‘trasformazione’ da EM a CM era farmaci anti-infiammatori non steroidei , un risultato che può sostenere la presenza di un processo infiammatorio alla base del peggioramento del mal di testa. In termini di allineamento del fenomeno della compressione ON come causa di cefalea, la diagnosi dell’appendice ICHD di A11.2.5, Cefalea attribuita al dolore miofasciale cervicale, può avvicinarsi maggiormente a catturare la portata di questa condizione. I criteri includono “una fonte di dolore miofasciale nei muscoli del collo, inclusi punti trigger riproducibili” e “tenerezza…(con) pressione sui muscoli cervicali coinvolti”. Noi sosteniamo che il muscolo non è la fonte generatrice finale del dolore, ma piuttosto che l’intrappolamento del nervo all’interno del muscolo e l’infiammazione risultante è la causa del dolore; l’idea generale che la condizione fisiopatologica sia quella di un’anomalia dei tessuti molli nel collo come causa del dolore è mantenuta.

È importante e utile distinguere i sintomi della UHNP associati alla compressione ON dalla condizione della Nevralgia Occipitale come definita nella ICHD. La nevralgia occipitale è definita come un dolore che ha due delle seguenti tre caratteristiche: ricorrente in attacchi parossistici che durano da secondi a minuti; grave in intensità; sparato, trafittivo o acuto in qualità. Il dolore è associato a disestesia e/o allodinia, e a tenerezza alla palpazione del nervo o dei suoi rami, o alla presenza di trigger point teneri all’emergenza del GON. Il dolore deve anche essere temporaneamente alleviato da un blocco anestetico del GON.

Nella nostra esperienza e in quella di altri clinici, la nevralgia occipitale non è comune. Ci sono alcune aree di sovrapposizione tra la presentazione clinica della compressione ON e la nevralgia occipitale, tuttavia, così come alcune aree di importante differenza. Le aree di sovrapposizione delle due condizioni includono la presenza di allodinia e tenerezza alla palpazione del nervo o dei tessuti molli dello spazio suboccipitale. Le aree di differenza includono il carattere del dolore: la maggior parte degli individui con compressione ON riferisce che il loro sintomo di dolore primario è la tensione e la pressione, non il dolore lancinante e acuto (tali sintomi neuropatici si incontrano occasionalmente nella nostra esperienza, ma sono quasi sempre meno frequenti della sensazione di pressione schiacciante); la durata dei sintomi, che, come notato ripetutamente sopra, è generalmente ininterrotta nella compressione ON, e non negli attacchi parossistici richiesti per la nevralgia occipitale; e l’intensità del dolore, che nella compressione ON non è molto spesso grave, e può essere da lieve a moderato in un giorno tipico, in contrasto con l’intensità grave che è richiesta per la diagnosi di nevralgia occipitale. Infine, troviamo che la risposta ai blocchi ON nella compressione ON (come dimostrato dalla successiva risposta alla decompressione chirurgica) sia piuttosto variabile. Mentre la maggior parte dei pazienti sperimenta una riduzione del dolore, non tutti lo fanno, e alcuni pazienti sperimentano una cefalea provocata che può compensare qualsiasi eventuale beneficio dal blocco.

Lo spettro della fisiopatologia della cefalea

La compressione del nervo occipitale come causa della UHNP non esclude in alcun modo la presenza di processi chiaramente centrali e del tronco encefalico strumentali nella fisiopatologia di altri tipi di cefalea, come l’emicrania a bassa frequenza con aura. Si può, infatti, concettualizzare i disturbi di cefalea esistenti lungo un continuum di fisiopatologia, che riflette il continuum anatomico dei nervi da intra- a extracranico. Processi fortemente centrali come l’emicrania episodica a bassa frequenza con aura si trovano ad un’estremità, l'”estremità centrale”, dello spettro, mentre il dolore incessante, esclusivamente sub-occipitale e occipitale si trova all’altra estremità, “periferica”, dello spettro. La maggior parte dei pazienti risiederà in un punto tra le estremità dello spettro, e alcuni pazienti possono avere due tipi di cefalea completamente diversi, e quindi risiedere in due punti dello spettro. Le caratteristiche cliniche delle diverse cefalee saranno diverse, così come i trattamenti efficaci per ciascun tipo di cefalea. Il concetto di uno spettro per la fisiopatologia dei disturbi cefalalgici è, infatti, illustrato dalla gamma di risposte dopo la decompressione nervosa. Alcuni pazienti con il fattore puramente periferico di compressione del nervo possono avere una significativa riduzione del dolore, simile alla riduzione del dolore radicolare lombare visto dopo una microdiscectomia lombare, mentre gli individui con ulteriori mal di testa mediati a livello centrale come l’emicrania mestruale o l’emicrania con aura continueranno probabilmente a sperimentare questi mal di testa. Nell’esperienza degli autori (PB), la corretta identificazione dei pazienti che hanno fattori periferici predominanti come la compressione del nervo occipitale come causa di UHNP è il passo più importante nel determinare se la decompressione del nervo occipitale è un intervento appropriato. È importante notare, tuttavia, che l’eliminazione del trigger periferico posteriore per l’UHNP può anche ridurre le emicranie frontali che sono coerenti con l’emicrania, di nuovo, probabilmente riflettendo lo spettro anatomico delle reti neurali che si estendono sia agli spazi extracranici che intracranici, e l’eliminazione dell’attivazione dei nocicettori trigeminali extracranici dalla rimozione della compressione che causa l’infiammazione. È anche da notare che i risultati indiretti della decompressione del nervo possono comportare un ulteriore miglioramento che si estende oltre l’eliminazione dell’UNHP, come il miglioramento del sonno dalla riduzione dell’allodinia occipitale.

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